Farmacología de receptores de melanocortina y conducta sexual en modelos preclínicos
PT-141 (Bremelanotide) es un agonista sintético de receptores de melanocortina derivado de Melanotan II, desarrollado para el estudio de las vías centrales de la excitación sexual. A diferencia de los inhibidores de PDE5 (sildenafil), que actúan de forma periférica sobre el músculo liso, PT-141 actúa de forma central a través de los receptores MC3R y MC4R en el hipotálamo y el sistema límbico para modular los circuitos dopaminérgicos de recompensa asociados con la motivación y la excitación sexuales. Ha completado ensayos clínicos de Fase II y III y recibió la aprobación de la FDA (Vyleesi) para el trastorno de deseo sexual hipoactivo en mujeres premenopáusicas, lo que aporta un conjunto de datos clínicos inusualmente sólido que complementa la investigación preclínica.
PT-141 es un heptapéptido cíclico que se une de forma selectiva a MC3R y MC4R en el sistema nervioso central. La activación de MC4R en el hipotálamo medial y el núcleo accumbens impulsa la liberación de dopamina en la vía mesolímbica, y modula la motivación sexual y la respuesta de erección/lubricación de manera dependiente del SNC. A diferencia del agonismo de MC1R (pigmentación cutánea) asociado a Melanotan II, el perfil de selectividad de PT-141 evita efectos significativos sobre la pigmentación a dosis terapéuticas.
| Protocolo | Péptidos | Duración | Dosis | Punto final |
|---|---|---|---|---|
| Ensayo de unión a receptores de melanocortina | PT-141 | Agudo (in vitro / ex vivo) | 0,1 nM – 1 µM (in vitro) · Una sola curva de concentración-respuesta | Ki/EC50 en MC1R, MC3R, MC4R (unión por competencia con radioligando); acumulación de cAMP (ensayo HTRF); reclutamiento de β-arrestina (ensayo BRET) |
| Modelo de conducta sexual (roedor) | PT-141 | Agudo a 7 días | 0,1–3 mg/kg (rata); 0,3–10 mg/kg (ratón) · Una sola dosis SC por sesión | Latencia de intromisión, frecuencia de montas, cociente de lordosis (ratas hembra), latencia de erección (ratas macho), microdiálisis de dopamina en el núcleo accumbens |
PT-141 indujo la erección del pene en ratas conscientes mediante la activación central de MC3R/MC4R, sin los efectos cardiovasculares asociados a los inhibidores de PDE5, lo que confirma su mecanismo de acción central (frente a periférico).
PMID 14738977Bremelanotide 1,75 mg SC aumentó de forma significativa los eventos sexuales satisfactorios y redujo el malestar asociado al bajo deseo sexual frente a placebo en un ensayo controlado aleatorizado de Fase III.
PMID 30900992✓Pros
- Único péptido aprobado por la FDA específicamente para la disfunción sexual: el conjunto de datos de seguridad y eficacia en humanos más completo de todos los péptidos de este sitio
- Mecanismo central (deseo impulsado por el cerebro) frente al mecanismo periférico (flujo sanguíneo): actúa sobre una vía distinta y complementaria a la de los inhibidores de PDE5
- Estudiado en hombres y mujeres: una aplicabilidad clínica inusualmente amplia
- Inicio relativamente rápido: concentración plasmática máxima en 45–60 minutos, con efectos reportados en 1–2 horas
- Disponible como autoinyector prellenado (Vyleesi®) en EE. UU.: demuestra viabilidad comercial
- Datos de un ensayo de Fase III controlado con placebo disponibles en la literatura pública
×Contras
- Las náuseas son el efecto secundario más frecuente: reportadas en aproximadamente el 40 % de los participantes en los ensayos de Fase III, a veces lo bastante intensas como para requerir un medicamento antinauseoso aparte
- Se reportan rubefacción e hiperpigmentación (oscurecimiento temporal de la piel) a dosis más altas
- La presión arterial puede aumentar temporalmente: contraindicado en enfermedad cardiovascular
- La disponibilidad con proveedores de la UE es muy limitada: la mayoría indica PT-141 como agotado o no disponible
- Se requiere inyección subcutánea: no existe una forma oral con eficacia establecida
- No aprobado por la EMA; los autoinvestigadores de la UE enfrentan importantes barreras de suministro
¿En qué se diferencia PT-141 de Melanotan II?
Melanotan II es un agonista de melanocortina no selectivo que activa los cinco subtipos de MCR, incluidos MC1R (bronceado) y MC2R (cortisol). PT-141 es un análogo estructural diseñado para una mayor selectividad por MC3R/MC4R, lo que reduce los efectos secundarios de pigmentación y las náuseas intensas asociadas a Melanotan II a dosis comparables.
¿PT-141 está aprobado como fármaco?
Sí. Bremelanotide (PT-141) fue aprobado por la FDA en junio de 2019 con el nombre comercial Vyleesi para el trastorno de deseo sexual hipoactivo (HSDD) en mujeres premenopáusicas. No está aprobado por la EMA y la disponibilidad en la UE con fines de investigación es limitada.
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